Abstract

Macrophage foam cell formation is a key initiating event in the pathogenesis of atherosclerosis. This work was conducted to determine the role of microRNA (miR)-212 in the transformation of foam cells from macrophages. We examined the expression of miR-212 in atherosclerotic lesions in an apoE-deficient (apoE-/-) mouse model. The effects of miR-212 overexpression and knockdown on lipid accumulation and cholesterol homeostasis in THP-1 macrophages after exposure to oxidized low-density lipoprotein (oxLDL).

The mechanism underlying the activity of miR-212 was explored. It was found that miR-212 was downregulated in atherosclerotic lesions and macrophages from apoE-/- mice fed high-fat diet, compared to the equivalents from apoE-/- mice fed standard diet. Overexpression of miR-212 promoted lipid accumulation in oxLDL-treated THP-1 macrophages, whereas miR-212 depletion exerted an opposite effect.

Macrophage cholesterol efflux to apolipoprotein A-I was significantly reduced by miR-212, which was accompanied by reduced ABCA1 expression. Mechanistically, miR-212 targeted sirtuin 1 (SIRT1) to repress the expression of ABCA1 in THP-1 macrophages. Rescue experiments confirmed that co-expression of SIRT1 attenuated lipid accumulation and restored cholesterol efflux in miR-212-overexpressing THP-1 macrophages. Collectively, miR-212 facilitates macrophage foam cell formation and suppresses ABCA1-dependent cholesterol efflux through downregulation of SIRT1. Targeting miR-212 may provide a potential therapeutic strategy for atherosclerosis.

نمونه ترجمه مقاله:دانلود ترجمه مقاله ماکروفاژ

مقدمه:

تجمع زیر آندوتلیالی ماکروفاژ و تبدیل آن به سلول های فوم یک اتفاق مهم در شروع ضایعات آترواسکلروتیک است [1]. عدم تعادل بین جریان ورودی و خروجی کلسترول عامل تشکیل سلول های فوم ماکروفاژ است [2]. ظرفیت کاهش یافته جریان خروجی کلسترول ماکروفاژ به عنوان نتیجه ی کمبود Neil3 با تشکیل سریع پلاك آترواسکلروز همراه است [3]. در یک موش مدل دارای  کمبود apoE(apoE – / -)، القاء دارویی جریان کلسترول در ماکروفاژها می تواند از گسترش آسیب های آترواسکلروتیک پیشگیری کند [4]. بنابراین درک مکانیسم کنترل جریان خروجی کلسترول از ماکروفاژها در توسعه ی درمان های تاثیر گذار برای آترواسکلروز اهمیت دارد.

ناقلین کاست اتصال به ATP  (ABC) مانند ABCA1 و ABCG1 نقش مهمی در وساطت جریان خروجی  کلسترول سلولی به پذیرنده های خارج سلولی آپولیپوپروتئین A-1 (apoA-I) یا لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) دارند [5،6]. در حمایت از این فرضیه، تقلیل ABCA1 منجر به کاهش جریان خروجی کلسترول و رسوب شدن بیش از حد  لیپید در ماکروفاژها می شود [7]. گیرنده X  کبد (LXR) عضو خانواده گیرنده های هسته است و به عنوان یک فعال کننده رونویسی مهم ABCA1 در ماکروفاژها عمل می کند [8]. فعال سازی سیگنالینگ  LXR / ABCA1 اثرات محافظتی را  در برابر آترواسکلروز از طریق افزایش جریان کلسترول اعمال می کند [9].

میکرو RNA های (miRs) یک خانواده بزرگ از RNA های کوچک و غیر کد کننده هستند که می تواند بیان چندین ژن هدف را از طریق اتصال مکملی جزئی به منطقه 3′ ترجمه نشده از mRNAs   (3′-UTR) سرکوب کند [10]. مطالعات پروفیل های بیان نشان داده اند که بسیاری از miR ها در پلاک های آترواسکلروتیک به طور گسترده تری نسبت به عروق سالم  بیان می شوند، که نشان دهنده دخالت آنها در پیشرفت آترواسکلروز است [11]. مشخص شده ات که تعداد فزاینده ای از miRs  در تشکیل سلول های فوم ماکروفاژ و آترواسکلروز دخالت دارند [12،13]. به عنوان مثال، miR-150 نشان دهنده توانایی تسریع جریان خروجی کلسترول از ماکروفاژهای پر از لیپید است [12]. گزارش شده که miR-302a جریان خروجی کلسترول را  به apoA-I در ماکروفاژهای موشی مسدود می کند و دریافت شده است که  تحویل مهارکننده های anti-miR-302a اندازه ی پلاک آترواسکلروز در یک مدل موش را کاهش میدهد [13]. مطالعه اخیر نشان داده است که miR-212 پس از تحریک با لیپوپلی ساکارید (LPS) در ماکروفاژهافزایش می یابد و پاسخ التهابی ناشی از LPS را مهار کند [14]. دیگر مطالعات نشان داده اند که miR-212 تولید سیتوکین های پیش التهابی در ماکروفاژهای تحریک شده با پپتیدوگلیکان را مهار می کند [15]. این مطالعات نشان دهنده ی  فعالیت ضد التهابی miR-212 در ماکروفاژها است. با این وجود، نقش آن در حفظ هومئوستازی  کلسترول در ماکروفاژها در آترواسکلروز همچنان مبهم است.

دانلود ترجمه مقاله ماکروفاژ

دانلود ترجمه مقاله ماکروفاژ